Bedeutung
Wir verwenden ein mathematisches Modell und Computersimulationen, um das Design und die Bewertung von Antibiotika-Behandlungsprotokollen für eine akute, selbstlimitierende bakterielle Infektion zu untersuchen. Wir berücksichtigen die Auswirkung von Dosis, Dosierungshäufigkeit und Behandlungsdauer auf die Zeit vor der Abheilung der Infektion und die Wahrscheinlichkeit, dass während der Therapie Resistenzen auftreten und aufsteigen. Unsere Analyse unterstützt eine hochdosierte, antimikrobielle Vollzeit-Chemotherapie als die effektivste Strategie zur Maximierung der Heilungsrate und Minimierung der
De-novo-Entwicklung von Resistenzen im Verlauf der Therapie. Wir diskutieren den aktuellen Datenstand für und gegen die Vorhersagen dieser Studie und identifizieren mögliche Wege zur Überprüfung der aus unserer Analyse abgeleiteten Hypothesen.
Abstrakt
Die erfolgreiche Behandlung bakterieller Infektionen ist das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen Antibiotika und der Immunabwehr des Wirts. Dennoch haben bei der Gestaltung von Antibiotika-Behandlungsschemata nur wenige Studien die kombinierte Wirkung von Antibiotika und die Immunantwort auf die Beseitigung von Infektionen untersucht. Hier verwenden wir mathematische Modelle, um den kollektiven Beitrag von Antibiotika und der Immunantwort zur Behandlung akuter, selbstlimitierender bakterieller Infektionen zu untersuchen. Unsere Modelle berücksichtigen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Antibiotika, die angeborenen und adaptiven Immunantworten sowie die Populations- und Evolutionsdynamik der Zielbakterien. Wir betrachten zwei Extreme für die Antibiotika-Immun-Beziehung: eines, bei dem die Wirksamkeit der Immunantwort bei der Beseitigung von Infektionen direkt proportional zur Dichte des Pathogens ist; der andere, bei dem seine Wirkung weitgehend unabhängig von dieser Dichte ist. Wir untersuchen die Auswirkungen der Antibiotikadosis, der Dosierungshäufigkeit und der Behandlungsdauer auf die Zeit vor der Beseitigung der Infektion und die Wahrscheinlichkeit, dass antibiotikaresistente Bakterien entstehen und aufsteigen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass unter den meisten Bedingungen eine hochdosierte Dauertherapie wirksamer ist als eine moderatere Dosierung, um die Beseitigung der Infektion zu fördern und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Antibiotikaresistenz zu verringern. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass die klinischen und evolutionären Vorteile einer Erhöhung der Antibiotikadosis nicht unbegrenzt sind. Wir diskutieren den aktuellen Stand der Daten zur Unterstützung und gegen die Vorhersagen dieser Studie, betrachten die Elemente, die zusätzliche Tests erfordern, und schlagen vor, wie sie getestet werden können.
Die Ziele der antibiotischen Behandlung bakterieller Infektionen Chlamidien sind einfach und miteinander verknüpft: Maximierung der Wahrscheinlichkeit und Heilungsrate, Minimierung der toxischen und anderen schädlichen Nebenwirkungen der Behandlung und Minimierung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Resistenzen im Verlauf der Therapie. Wie wählt man das/die wirksamste Antibiotikum für eine bestimmte Infektion aus und bestimmt die optimale Dosis, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung, um diese Ziele zu erreichen?
Eine Antwort war die Kombination von In-vitro-Studien der Pharmakodynamik der Antibiotika und Bakterien und der In-vivo-Pharmakokinetik (PK) der Antibiotika bei behandelten Patienten oder Modellorganismen Im Mittelpunkt dieses „rationalen“ (im Gegensatz zu rein empirischen) Ansatzes zur Antibiotikabehandlung stehen PK/PD-Indizes. Obwohl Anstrengungen unternommen wurden, um umfassendere Messungen der Beziehung zwischen der Konzentration von Antibiotika und der Bakterienwachstumsrate zu entwickeln ,ist in der Praxis die niedrigste Antibiotikakonzentration erforderlich, um das In-vitro-Wachstum der Bakterien zu verhindern [die minimale Hemmkonzentration (MHK)] ist der einzige pharmakodynamische Parameter, der für diese Indizes verwendet wird (6). Je nach Medikament wird einer von drei PK-Parametern, die die Medikamentenverfügbarkeit quantifizieren, mit der MHK kombiniert, um diese PK/PD-Indizes zu generieren: das Verhältnis der in vivo erreichten Spitzenkonzentration des Antibiotikums zur MHK, CMAX/MIC, das Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zur MHK, AUC/MHK und die Zeitspanne, in der die Antibiotikakonzentration die MHK überschreitet . Die therapeutischen Wirksamkeiten verschiedener Klassen und Regime von Antibiotika werden bewertet, indem die relativen Werte eines dieser Indizes bestimmt werden. Diese Auswertungen erfolgen in vitro, beispielsweise mit Hohlfasersystemen, oder mit Versuchstieren, typischerweise neutropenischen Mäusen .
Bestehende Modelle der Antibiotikabehandlung vernachlässigen jedoch eine Reihe unbequemer, aber möglicherweise wichtiger Realitäten bakterieller Infektionen. Zum Beispiel ignorieren sie häufig Heterogenitäten innerhalb des Wirts beim Zugang zu Antibiotika und Unterschiede in der Antibiotika-Empfindlichkeit von Bakterien in getrennten räumlichen Kompartimenten oder physiologischen Zuständen. Darüber hinaus betrachten sie vererbte Resistenz als diskreten Zustand und nicht als das Kontinuum der Empfindlichkeit gegenüber den Medikamenten, das es ist. Obwohl allgemein bekannt ist, dass die Beseitigung bakterieller Infektionen der kombinierten Wirkung von Immunabwehr und Antibiotika zugeschrieben werden kann, wurde darüber hinaus nur sehr begrenzt untersucht, wie die Wechselwirkung zwischen Antibiotika und der Immunantwort den Therapieverlauf beeinflusst. Mit wenigen Ausnahmen,berücksichtigen mathematische Modelle der Antibiotikabehandlung von Patienten nicht den Beitrag der Immunabwehr des Wirts. Darüber hinaus gehen die uns bekannten Modelle der Antibiotikabehandlung, die diese Abwehrmechanismen berücksichtigen, typischerweise davon aus, dass die Intensität der Immunantwort von der Dichte der infizierenden Bakterienpopulation abhängt. Theoretisch könnte eine solche Wechselwirkung zwischen Antibiotika und der Immunantwort eher antagonistisch als synergistisch sein; Durch Verringerung der Dichte der Bakterienpopulation könnte die antibiotische Wirkung die Intensität der Immunantwort verringern, die mobilisiert würde, um die Infektion auszurotten. Als anderes Extrem könnte auch eine alternative Beziehung zwischen dem Immunsystem und Antibiotika bestehen, bei der Immunantworten unabhängig von der Dichte der infizierenden Bakterien sein könnten, wobei in diesem Fall die bakterizide Immunaktivität nicht durch die Wirkung von Antibiotika abgestumpft würde.
In diesem Bericht verwenden wir ein mathematisches Modell und Computersimulationen, um den Verlauf antibiotikabehandelter bakterieller Infektionen in immunkompetenten Wirten zu untersuchen. Wir beschränken unsere Betrachtung auf die häufigste Verwendung von Antibiotika in offenen Gemeinschaften, um die Morbidität und Dauer von normalerweise selbstlimitierenden akuten Infektionen zu reduzieren . Diese Anwendung dieser Medikamente ist sicherlich eine (und vielleicht die bedeutendste) selektive Kraft, die für die Zunahme und Aufrechterhaltung von Antibiotikaresistenzen in menschlichen Gemeinschaften verantwortlich ist. Sie steht auch im Mittelpunkt von Plädoyers und Ratschlägen zum umsichtigen Umgang mit Antibiotika
Das Modell kombiniert die Pharmakokinetik der periodischen Antibiotikadosierung mit Multiparameterfunktionen für die Pharmakodynamik der Antibiotika und Bakterien sowie der angeborenen und adaptiven Immunantwort des Wirts. Es ermöglicht den Beitrag der phänotypischen Resistenz, mehrerer Stadien der inhärenten Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber den behandelnden Arzneimitteln und Variationen innerhalb des Wirts in der Wirksamkeit von Immunantworten. Bei der Analyse der Eigenschaften dieses Modells untersuchen wir die Wirksamkeit verschiedener Antibiotikadosierungen, Verabreichungshäufigkeiten und Anwendungsdauern auf die Rate der bakteriellen Clearance (Heilung) und das Auftreten von Antibiotikaresistenzen. Wir betrachten, wie Pathogendichte-abhängige (PDD) und Pathogendichte-unabhängige (PDI) Immunantworten die Wirksamkeit von Behandlungsschemata beeinflussen. Die Ergebnisse unserer Analyse machen eine Reihe von Vorhersagen (Hypothesen) über die Folgen verschiedener Antibiotika-Behandlungsschemata sowie über unterschiedliche Wechselwirkungen zwischen Antibiotika und Immunantwort auf den Verlauf bakterieller Infektionen.
Dynamik der selbstlimitierenden Infektion mit und ohne Antibiotikabehandlung.
In Abwesenheit von Antibiotika wachsen die anfälligen Bakterien sowohl für die PDD. als auch für die PDI. Immunantworten zu Dichten, die hoch genug sind, um eine beträchtliche Dichte von Zufluchtsbakterien zu erzeugen. Bakterien mit mittlerer Resistenz werden erzeugt, steigen aber aufgrund von Ressourcenbeschränkungen nicht auf. Da die Infektion selbstlimitierend ist, werden alle Bakterien deutlich vor dem Ende des 20. Tages beseitigt (siehe Abb. S1 für die Dynamik der Infektion ohne eine Immunantwort). In unseren Simulationen beginnt die antibiotische Behandlung, nachdem die Bakterien ihre maximale, ressourcenbegrenzte Dichte erreicht haben (vermutlich, wenn sich Symptome manifestieren). Die Zugabe einer kleinen Dosis Antibiotika zu diesem Zeitpunkt verkürzt die Zeit bis zur Abheilung der Infektion .Als Folge der Verringerung der Infektionsdichte durch die Antibiotika werden Ressourcen freigesetzt und Bakterien mit mittlerer Resistenz gegen das Antibiotikum B2 steigen auf. Aber auch diese werden schließlich durch die Immunantwort beseitigt. Diese Konsequenz der Antibiotikatherapie tritt sowohl bei PDD- als auch bei PDI-Immunantworten auf. Die Clearance-Rate ist jedoch etwas größer für die PDI-Antwort.
Dosis und Häufigkeit der Verabreichung.
Wie wirken sich unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungshäufigkeiten auf die Zeit bis zur Clearance der Bakterien und die Geschwindigkeit der Entwicklung von mittlerer und hoher Resistenz aus? Als Maß für die Clearance betrachten wir die durchschnittliche Anzahl von Tagen, die erforderlich sind, damit die Dichte der gesamten Bakterienpopulation in 10 unabhängigen Simulationen weniger als 1 KBE/ml beträgt. Um die Auswirkungen der Behandlung auf das Auftreten von Resistenzen zu untersuchen, schätzen wir die durchschnittliche Anzahl von Monte-Carlo-Simulationen, in denen die Dichte von B2 oder B3 1 übersteigt, bevor die Infektion an Tag 20 beseitigt ist. Bei der PDD-Immundynamik die durchschnittliche Zeit bis zur Beseitigung und der Anteil der Läufe, in denen B2-Bakterien auftauchen, nimmt mit zunehmender antibiotischen Wirksamkeit .Dieser Rückgang ist jedoch nicht monoton. Nach einem gewissen Punkt hat die Erhöhung der Dosis des Medikaments wenig oder keine Wirkung auf diese Maßnahmen der antibiotischen Wirksamkeit.
Auf den ersten Blick mag es überraschen, dass die Dosierungsraten wenig Einfluss auf diese Maße der Wirksamkeit der Behandlung haben. Warum dies der Fall ist, ist in Abb. S2 zu sehen, wo wir die Änderungen der Bakteriendichte für Situationen verfolgen, in denen die gleiche Gesamtkonzentration des Medikaments in einer einzigen Tagesdosis verabreicht oder in acht separate Dosen aufgeteilt wird. Wenn die Dosis hoch und die Häufigkeit der Verabreichung niedrig ist, nimmt die Antibiotikakonzentration zwischen den Dosen aufgrund von Zerfall und Auswaschung auf niedrige Werte ab. Aufgrund der hohen Anfangskonzentration wird die Dichte der Bakterienpopulation jedoch deutlich reduziert, bevor sie sich zu erholen beginnt . Obwohl das Ausmaß der antibiotikavermittelten Abtötung bei jeder Dosis verringert wird, indem die Gesamtmenge des Arzneimittels in häufiger verabreichte Dosen aufgeteilt wird, wird die Amplitude der Konzentrationsoszillationen gedämpft und die Rate der antibiotikavermittelten Abtötung ist konstanter . Der Nettoeffekt besteht darin, dass sowohl die Clearance-Rate als auch die Intensität der Resistenzselektion relativ unempfindlich gegenüber Änderungen in der Verabreichungshäufigkeit des Arzneimittels.
Mississippi Organisation von Associate Degree Nurses
Die Mississippi Organization for Associate Degree Nursing ist der Ansicht, dass Associate Degree Nursing eine erschwingliche Möglichkeit für Männer und Frauen bietet, als staatlich geprüfte Krankenschwester in den Pflegeberuf einzusteigen.
Wir glauben, dass es für ADN-Programme wichtig ist, diese Gelegenheit zu gewährleisten. Daher ist MOADN eine staatliche Organisation, die in erster Linie daran interessiert ist, den Titel der Registered Nurse und den Umfang der Praxis für die Associate Degree Nurse beizubehalten.
Die Organisation ist auch daran interessiert, für Krankenschwestern zu arbeiten, um einen einfachen Übergang von ADN zu BSN zu haben, falls dies gewünscht wird. Darüber hinaus arbeitet MOADN daran, eine qualitativ hochwertige Gesundheitsversorgung für Verbraucher zu gewährleisten, indem es sich an allen Fragen der Krankenpflege beteiligt.
Absolventen der Krankenpflege mit Associate Degree haben ihre Fähigkeit bewiesen, die RN-Prüfung erfolgreich zu bestehen und eine sichere, ethische Krankenpflege durchzuführen. Die aktuelle RN-Prüfung testet einen Kern von Pflegekenntnissen und -fähigkeiten, die für Absolventen aller Pflegeprogramme erforderlich sind, um auf einem sicheren Mindestniveau der Praxis zu funktionieren. ADN-Absolventen arbeiten in der Regel in der örtlichen Gemeinde, in der sie ausgebildet wurden. ADN-Bildungsprogramme erfüllen die Bedürfnisse einer großen Anzahl von erwachsenen Lernenden, Minderheiten und Anwohnern, indem sie Barrierefreiheit bieten.
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